В начале XVII века здесь стояли деревянные Преображенская и Петропавловская церкви, в 1654 – 1660 годах построен каменный пятиглавый Преображенский собор.
В 1797 – 1804 годах построена ярусная колокольня. В 1811 году в быстро богатевшем растущем городе был поставлен вопрос о строительстве большого, вместительного собора. Купеческий спор о месте главного храма Рыбинска и сохранении существовавшего Преображенского собора длился 20 лет. В старом соборе 14 июня 1838 года была отслужена последняя Божественная Литургия, а 8 сентября 1838 года на месте разобранного храма совершен чин освящения основания нового храма. Его архитектором был ректор Академии художеств А.И. Мельников.
Построен в 1838 – 1851 годах на средства рыбинских купцов М.Н. Вязьмина, И.А. Миклютина, Л.П. Кувшинникова, А.Д. Смирнова. Каменный, пятиглавый, с ярусной колокольней. кузнечные работы на колокольне, на которые ушло 20 тонн металла, выполнил Я.М. Третьяков. В 1804 году к празднику Преображения Господня подняли колокола. В 1846 году храм расписан артелью палехских рабочих. Собор освящен 26 июня 1851 года.
Престолов три: во имя Преображения Господня; во имя иконы Божией Матери, именуемой «Знамение» и благоверного князя Михаила Тверского; во имя славных и всехвальных первоверховных апостолов Петра и Павла и Пророка Илии. Особенно почитались древний крест; частицы мощей святых угодников в серебряной гробнице; часть ризы Господней, врезанной в две доски в форме ветхозаветных скрижалей.
В 1891 году при соборе основано Попечительство о бедных; в 1892 году – церковно-приходская школа. Закрыт в 1929 году. В 1930 году разрушены барабаны глав. В 1971 году главы реставрированы. С 1972 года в храме располагался филиал областного архива.
В 1991 году при Спасо-Преображенском соборе зарегистрирована церковная община, которой в 1996 году была передана в пользование колокольня. Первую Литургию в колокольне совершил 19 августа 1996 года архиепископ Ярославский и Ростовский Михей с настоятелем храмам о. Григорием. На шпиле колокольни 6 января 1998 года установлен крест. В 1999 году собор передан Русской Православной Церкви.
(Справа) Рыбинский историко-архитектурный и художественный музей-заповедник. Основанный в 1910 г., является одним из старейших и крупнейших музеев Верхнего Поволжья.